Myšlenka na založení muzea se v Týně nad Vltavou objevila již na sklonku 19. století. Po několika neúspěšných pokusech o vznik muzea byla v roce 1929 založena komise, jejímž cílem bylo připravit vznik organizace. Vůdčím duchem snah byl místní učitel Bedřich Karásek, jemuž sekundovali další čelní představitelé týnského veřejného života. Muzeum bylo založeno v srpnu 1930. Zpočátku se soustředilo zejména na shromažďování sbírkových předmětů. Zprvu bylo umístěno v provizorních prostorách na radnici, ale v roce 1932 se stěhovalo do historické budovy staré městské opatrovny pod kostelem sv. Jakuba. Pro veřejnost se muzeum slavnostně otevřelo 19. června 1932. Zamýšlené samostatné budovy se bohužel muzeum nedočkalo. První etapa fungování muzea se násilně uzavřela v roce 1944, kdy bylo na příkaz protektorátních úřadů uzavřeno.

Poválečné fungování muzea ovlivnilo jeho zestátnění. Od roku 1953 bylo zařazeno do sítě Okresních muzeí a místní historický muzejní spolek zanikl. Od poloviny padesátých let sídlí muzeum v bývalém arcibiskupském zámku na hlavním týnském náměstí.

V roce 1987 byla při příležitosti dvoustého výročí sepsání první vědecké práce o vltavínech otevřena expozice těchto tektitů. O rok později došlo v souvislosti s výstavbou jaderné elektrárny Temelín k otevření expozice o jaderné energetice. V polovině devadesátých let vznikly expozice loutkářství a pamětní síň Alfréda Radoka.

Významným momentem v novodobých dějinách muzea bylo zpřístupnění unikátního podzemního systému chodeb (2008) a vznik nových expozic v roce 2014.